Nguyên nhân của bệnh vẫn còn chưa được hiểu biết đầy đủ. Gần đây người ta cho rằng VKDT là một bệnh tự miễn, với sự tham gia của các yếu tố sau:

• Tác nhân gây bệnh: có thể là virus, vi khuẩn, dị nguyên nhưng chưa được xác định chắc chắn.
• Yếu tố cơ địa: bệnh có liên quan rõ rệt đến giới tính (70-80% bệnh nhân là nữ) và tuổi (60-70% gặp ở người trên 30 tuổi).
• Yếu tố di truyền: VKDT có tính gia đình, có liên quan với kháng nguyên hóa hợp tổ chức HLA DR4 (gặp 60-70% bệnh nhân có yếu tố này, trong khi tỷ lệ này ở cộng đồng chỉ là 30%).
• Các yếu tố thuận lợi khác: môi trường sống ẩm thấp, cơ thể suy yếu mệt mỏi, nhiễm lạnh, phẫu thuật.
• Nguyên nhân viêm đa khớp dạng thấp do nội thương: (môi trường ẩm thấp, ăn uống thiếu chất, làm việc mệt mỏi,... kết hợp với 3 tà khí xâm nhập)